弗雷德·哈钦森研究人员发现一种分子开关，它帮助前列腺癌迅速改变自身生物学特性以逃避治疗

许多文化都流传着关于变形者的故事：神明化身动物，动物化作人类，妖魔变化成既令人着迷又令人恐惧的形态。
在过去六年里，弗雷德·哈奇癌症中心（Fred Hutch Cancer Center）及其他研究机构的癌症生物学家们，开始讲述他们自己的科学故事，讲的是另一种叫做谱系可塑性（lineage plasticity）的变形。
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在正常的胚胎发育中，谱系可塑性使生物体最早、最具灵活性的细胞得以特化为脑细胞、肌细胞、血细胞、骨细胞和器官细胞。但癌症利用谱系可塑性大幅改变自身的生物学身份，常常是为了逃避治疗。
细胞变形在耐药性以及癌症向其他组织扩散的过程中起着关键作用。
弗雷德·哈奇的前列腺癌专家安德鲁·C·斯希埃医学博士（Andrew C. Hsieh, MD）与博士后研究员拉什米·米什拉博士（Rashmi Mishra, PhD）最近发表了斯希埃实验室对这一不断壮大的科学文献体裁的首篇贡献，而且这篇论文极不寻常。
发表在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）上的这项研究，揭示了一个出人意料的技巧：前列腺癌如何在不必经历重新编程自身 DNA 这一繁琐过程的情况下迅速变形并逃脱治疗。
恰恰相反，癌症劫持了一个叫做翻译（translation）的过程，这一过程发生在蛋白质生产链条更靠下游的环节——蛋白质是承担细胞工作的复杂分子。
斯希埃和米什拉发现，侵袭性前列腺癌细胞用来规避治疗的同一套机制，也可以反过来对付这些细胞，迫使它们再变形回较为易于治疗的形态。
「这是有史以来第一次有人证明，细胞的身份可以通过抑制翻译来调控，」斯希埃说。他持有拉里与弗吉尼娅·戈登前列腺与膀胱癌症研究讲席教授席位（Larry and Virginia Gordon Endowed Chair in Prostate and Bladder Cancer Research）。
这一发现为打击侵袭性前列腺癌、乳腺癌以及可能的其他癌症开辟了一条新的进攻路线。
但正如科学界常有的情形，这项关于变形的发现根本不是他们起初打算讲述的那个故事。
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斯希埃设在弗雷德·哈奇人类生物学部（Human Biology Division）的实验室，重点研究翻译在前列腺癌与膀胱癌中的作用，以及它如何影响肿瘤的失控生长。
翻译涉及信使核糖核酸，即信使 RNA（messenger RNA），它是一种中间分子，复制用于构建蛋白质的 DNA 编码，随后把这些工作指令送达细胞的众多蛋白质工厂，这些工厂被称为核糖体。
核糖体读取信使 RNA 转录本，把遗传序列翻译成氨基酸序列。由此生成的氨基酸链最终折叠成大量对细胞存活必不可少的蛋白质。
2014 年斯希埃来到弗雷德·哈奇时，他是世界上为数不多的研究信使 RNA 翻译在癌症中所起作用的研究人员之一。
当时的研究大多聚焦于蛋白质制造过程的更早阶段，例如基因本身的致癌突变，以及癌症对转录的利用——靠转录来签发那些有利于癌症生长、扩散与存活的工作指令。
直到最近，对这些工作指令的翻译一直被认为是一个相对直截了当、千篇一律的过程，不值得太多关注，因为驱动癌症的关键行动通常发生在流程更靠上游的位置。
斯希埃以及其他人的研究表明，信使 RNA 的翻译并不那样简单，尤其是在为逃避治疗而不断演变的侵袭性前列腺癌中。
但弄清翻译对治疗癌症究竟有何意义，产生了相互矛盾的解释。
「我们的工作表明，如果你抑制翻译，那在前列腺癌中会产生抗癌效应，」斯希埃说。「其他人则证明，如果你提升翻译，那同样会杀死前列腺癌。」
一些治疗侵袭性前列腺癌的药物抑制翻译，另一些促进翻译，但这些结果来自不同实验室，使用不同的细胞系或其他临床前模型。
「我们得出了这些结论，但就模型而言，我们是在拿苹果和橘子相比，」斯希埃说。
米什拉是斯希埃实验室的博士后研究员之一，她设计出一种方法，让已知的翻译抑制剂与翻译促进者在同一临床前模型、同一方法下进行正面交锋，以确保是同类型之间的公平比较。
「拉什米想出了一个巧妙的筛选方案，把竞争场地拉平了，」斯希埃说。「整件事正是从那里开始的。」
为她的筛选召集所有参赛者大约花了一年时间：一小批正在研发中的药物或化合物，有的给翻译踩刹车，有的把油门踩到底。他们把这些参赛者施用于多种肿瘤细胞，这些细胞对标准治疗的应答程度各不相同。
明确的胜出者最终是一个抑制翻译的刹车，但筛选结果出人意料，这促使他们去弄清这个刹车究竟是怎样起作用的。
信使 RNA 的翻译过程需要核糖体的装配——核糖体是一种分子复合体，处于待机状态时被分成一个小件和一个大件两部分，等待有信使 RNA 可供翻译。
首先，小件扣住藏在信使 RNA 链末端保护帽里的一处把手。对代码快速扫描、找到正确的起始位置之后，大件与小件结合，两半像嘟起的嘴唇吸面条一样紧咬住这条链。
启动翻译所需的全部抓取、扫描、装配与吸取，都要借助一类叫做真核起始因子的辅助蛋白（eukaryote initiation factors），缩写为 eIF。
其中一种辅助蛋白 eIF4E，靠抓住信使核糖核酸工作端的把手，把整个过程启动起来。
当这种辅助蛋白的活性在癌症中升高时，它就像一个守门人，有选择地抓取那些有助于癌症生长与扩散的信使 RNA 转录本去进行翻译。
米什拉筛选中胜出的那个刹车是一种帽抑制剂药物，它通过把自己嵌进 eIF4E 的抓取区域来打断这一过程，使 eIF4E 转而去抓取药物而不是信使 RNA。
被抓取并翻译成蛋白质的信使 RNA 转录本变少，从而扰乱细胞的生长。
但米什拉发现，这种帽抑制剂药物对各种肿瘤细胞的作用并不一律。举例来说，它对那些仍然容易被标准治疗杀伤的细胞不起作用。它只针对更具致命性、已经产生耐药性的那类细胞狠狠踩下刹车。
要回答这个问题，米什拉需要确切弄清究竟哪些蛋白质受到帽抑制剂的影响。
常规的蛋白质合成测量方法，无法区分新合成的蛋白质与给药之前就已经在细胞中四处漂浮的全部蛋白质。
于是米什拉把一项能够分离新合成蛋白质的新生物化学技术与质谱法联用，从而在特定时间点提供更准确的翻译活动快照，以衡量药物对蛋白质生产的影响。
「我们可以量化在我们想观察的任何时间尺度上，究竟发生了多少活跃的蛋白质合成，」米什拉说。
「她主导了所有这些工作。她有点像把每一处都钻进兔子洞深挖一遍，然后提出了这些机制，它们合在一起证明了翻译如何能够驱动谱系转变。」
分析揭示了一件令人震惊的事。帽抑制剂把蛋白质合成整体压低约 40%，但并非在所有蛋白质上均匀地压低。
它在削减一类叫做角蛋白的关键结构蛋白的生产上作用格外突出，角蛋白影响细胞的形状与强度。
角蛋白因细胞的来源而异：有的源自前列腺腺体的外层基底层，有的源自管腔层——管腔层衬在前列腺内那些产生并分泌前列腺液的小中空管道内侧。
前列腺癌通常起源于管腔细胞；当它仍处于管腔状态时，对治疗是敏感的。当这些细胞变形为基底形态、表达基底型角蛋白时，细胞就变得耐药。
米什拉的创新方法表明，用帽抑制剂处理细胞时，生成的基底型角蛋白蛋白质更少。
但关键在于，这并不是因为编码基底型角蛋白的基因抛出了更少的信使 RNA 转录本。蛋白质制造过程中的那一步并没有改变。
无论压低这些基底型角蛋白生产的究竟是什么机制，它都发生在转录之后、而在生成的信使 RNA 转录本被抓取并翻译成蛋白质之前。
米什拉发现，基底型角蛋白——而非管腔型角蛋白——共有同一种特征，或者说模体（motif），它嵌在转录本中不被翻译的那一段里，因为那一段包含着告诉核糖体从哪里开始的装配说明。
那段不被翻译的代码正好紧挨着帽子，也就是被辅助蛋白 eIF4E 抓取的那个部位。
米什拉删除了这个模体，并观察改造后的序列对帽抑制剂作何反应。
「我们推断，也许这个模体对药物能否起作用至关重要，」斯希埃说。「我们把这个模体取掉之后，药物就不起作用了。」
这就解释了为什么用帽抑制剂处理的细胞会不成比例地失去更多基底型角蛋白，从而失去它们的基底身份。
结果证实，这些基底型角蛋白蛋白质不只是基底亚型的标志物，它们对基底亚型的存活也是必不可少的。
但这也提示了某种更深刻的东西。
人们已经知道，癌症能够劫持辅助蛋白 eIF4E，并利用它有选择性的能力去抓取更多促癌的转录本——这正是当初研发帽抑制剂药物的原因。
但斯希埃和米什拉证明，阻断 eIF4E 能够以具有临床意义的方式改变前列腺癌细胞的整体身份。
他们在前列腺癌文献中找不到任何内容提示，以这种方式抑制翻译能够对一个细胞的命运产生如此巨大的影响。
米什拉发现的这一特征，使人们能够更好地识别对基底身份至关重要的蛋白质，并用药物阻断它们的翻译。
但那只是故事的一半，因为帽抑制剂并没有显著改变管腔型角蛋白的生产。
为了弄清帽抑制剂是否也使细胞变得更偏向管腔——从而更容易被标准治疗杀伤——他们需要计数角蛋白以外的东西。
管腔细胞还会产生高水平的雄激素受体，正是这些蛋白质让癌细胞能够回应驱动生长的激素信号。
恩扎卢胺（enzalutamide）之类的药物攻击这些雄激素受体，使它们再也无法把促生长的激素输送进细胞。
「恩扎卢胺是我们给前列腺癌患者使用的一种非常常见的药物，」斯希埃说。「如今，如果患者就诊时已是转移性疾病，我们实际上会把它与雄激素剥夺疗法一起立即用上。本质上，我们是在努力摧毁前列腺癌患者体内雄激素受体的活性。」
但通常在几年之内，大多数转移性疾病的患者就会对治疗产生耐药。
他们的癌症已经从拥有大量雄激素受体的管腔状态，变形为产生远较少雄激素受体的基底状态，因而药物能够打击的靶点变少了。
米什拉证实，用帽抑制剂处理的细胞在生成更少基底型角蛋白的同时，也会生成更多的雄激素受体。
它们同时变得更不偏向基底、更偏向管腔。
但这种增加并不是因为有更多的雄激素受体信使 RNA 转录本被抓取并翻译。
是别的东西把雄激素受体的水平推得更高。
为了弄清那是什么，他们与人类生物学部的同事李浩龙博士（Haolong Li, PhD）合作；李在活的肿瘤细胞中动态追踪雄激素受体水平的变化，以寻找影响其信号的蛋白质。
把她们的数据与李关于影响雄激素受体水平的蛋白质的数据合并起来，他们发现了帽抑制剂如何间接抬升雄激素受体。
这种药物上调另外两种蛋白质的生产，这两种蛋白质通过阻止雄激素受体被降解来帮助其保持稳定。
这个守门开关——也就是辅助蛋白 eIF4E——让更多这类稳定蛋白被抓取并翻译，进而提升雄激素受体的水平，使细胞更接近其管腔状态。
斯希埃和米什拉推断，受到针对雄激素受体的药物威胁的肿瘤细胞，会利用这个守门开关从脆弱的管腔形态变形为基底状态，通过抹去药物的靶点来击败药物。
癌细胞演化得能在不必绕回 DNA 索取新工作指令的情况下迅速完成这一转变。
肿瘤不必浪费时间开启和关闭基因、制造新的信使 RNA 转录本、再把这些转录本翻译成蛋白质以躲避药物，而只是把这个开关一拨。被劫持的 eIF4E 抓取更多维持基底身份所需的转录本，同时抓取更少用于稳定雄激素受体的转录本。
帽抑制剂之所以有效，是因为它把这个开关拨了回来，使基底细胞重新走向管腔状态。
米什拉循着这条线索，从一场让翻译的刹车与油门互相比拼的简单竞赛出发，发现的不是一种而是两种可以被药物阻断的机制，二者都能把侵袭性前列腺癌推回更为可治的形态。
「她主导了所有这些工作，」斯希埃说。「她有点像把每一处都钻进兔子洞深挖一遍，然后提出了这些机制，它们合在一起证明了翻译如何能够驱动谱系转变。」
下一步是确认这个开关在活的生物体内是否同样起作用。
他们在接种于小鼠体内的多种患者肿瘤上测试了帽抑制剂，发现肿瘤生长有所下降。当他们把帽抑制剂与恩扎卢胺联合用于侵袭性的「基底」肿瘤时，得到了更为显著的结果。
「如果我只用帽抑制剂，我会看到一些进展，」米什拉说。「但当我们把这种药与恩扎卢胺联合使用时，肿瘤不只是生长减少，而是在缩小。」
许多癌症都存在分子亚型，使其中一些对药物更易于治疗、另一些更耐药，所以米什拉也测试了其中的若干种。
「除了前列腺癌，我们还测试了乳腺癌细胞系，」她说。「在那里我们也看到了同样的模式，即基底型乳腺癌细胞比管腔型的更为敏感。」
胰腺导管腺癌（PDAC）同样具有临床相关的亚型，但帽抑制剂对它们并不起作用。
「我们也在胰腺导管腺癌中试过这种药，但看不到同样的效应，」米什拉说。
这一阴性结果表明，信使 RNA 的翻译远比一种通用的持家过程复杂得多，并且具有很强的组织特异性。
斯希埃与米什拉的工作表明，信使 RNA 的翻译——一度被视为仅仅是对流程中更早发生之变化的被动读出——也参与把癌症转变为更具侵袭性、更为致命的形态；正如随已发表研究配发的一篇评论所言，它是「恶性身份的一台主动引擎」。
「这项工作锤炼了一个时机已经成熟的更大理念，」评论这样写道。「癌症并不只是劫持转录程序；它劫持的是决定哪些 RNA 成为蛋白质的那套机器。」
斯希埃说，他的实验室在即将开展的研究中还会就谱系可塑性有更多论述。这也是米什拉将来自己主持实验室时想要研究的课题。
「这是我们关于谱系可塑性讲述的第一个故事，」斯希埃说。「这将成为她想要创建的实验室的基础。」
本工作部分由以下项目资助：美国癌症协会（American Cancer Society）的 DBG-25-1373505-01-RMC、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、前列腺癌基金会挑战奖（Prostate Cancer Foundation Challenge Award）、西雅图转化肿瘤研究（Seattle Translational Tumor Research）、南希与迪克·伯恩海默纪念基金（The Nancy & Dick Bernheimer Memorial Fund）、马修斯家族纪念基金（The Matthews Family Memorial Fund）、廷斯科姆家族纪念基金（The Stinchcomb Family Memorial Fund）、托马斯与帕特里夏·赖特纪念基金（The Thomas & Patricia Wright Memorial Fund）、拉里与弗吉尼娅·戈登前列腺与膀胱癌症研究讲席教授席位（Larry and Virginia Gordon Endowed Chair in Prostate and Bladder Cancer Research）、弗雷德·哈奇跨学科培训资助（Fred Hutch Interdisciplinary Training Grant）、弗雷德·哈奇癌症中心基因组学、蛋白质组学、细胞成像、组织病理学、比较医学与生物信息学共享资源（Genomics, Proteomics, Cellular Imaging, Histopathology, Comparative Medicine and Bioinformatics Shared Resources of Fred Hutch Cancer Center）、前列腺癌研究所（The Institute for Prostate Cancer Research）、前列腺癌基金会青年研究者奖（Prostate Cancer Foundation Young Investigator Award）、迈克·斯莱夫前列腺癌研究基金会（Mike Slive Foundation for Prostate Cancer Research）的一项试点资助，以及美国国家科学基金会（National Science Foundation）。