新检测法可更好地预测两种癌症的治疗

弗莱德·哈奇/华盛顿大学医学中心（Fred Hutch/UW Medicine）的妇科肿瘤学家、临床研究学者伊丽莎白·施维瑟（Elizabeth Swisher）医师，谈到了名为「HRDefine」的新型检测手段，它有望改善输卵管卵巢癌与三阴性乳腺癌患者的治疗。
2013 年，当阿劳拉·基思（Alaura Keith）被确诊患有三阴性乳腺癌时，她见过的每一位医生都建议了不同的治疗方案。
「他们没有一个人能就该怎么办达成一致，」她说，「三阴性乳腺癌这个概念出现得都没那么久。」
三阴性乳腺癌（TNBC）八年前才被「发现」，彼时一项里程碑式研究界定了这一分子亚型。基思最终接受了极为激进的治疗：13 个疗程的联合化疗，随后手术，接着又是 17 个疗程另一套化疗方案，再之后是 30 次放疗和三年的维持治疗。
「它把我的肠道都摧毁了，」来自华盛顿州博尼莱克（Bonney Lake, Washington）、现年 55 岁的小学四年级教师说，距她确诊和治疗已过去近 15 年。「我最后因内出血被送进急诊室。我确实花了好几年才恢复正常。」
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三阴性乳腺癌是难啃的硬骨头。事实上，这个名称本身就说明它们缺乏大多数乳腺癌中常见的三个靶点：雌激素受体、孕激素受体和促进生长的 HER2 蛋白——而这些常见弱点本都有药可治。
「三阴性乳腺癌仍然是最难治疗的亚型之一，」弗莱德·哈奇癌症中心（Fred Hutch Cancer Center）的琳恩·西蒙兹（Lynn Symonds）医师说，她是乳腺肿瘤项目（Breast Oncology Program）的临床联合主任。「它仍然非常依赖化疗，因为我们没有太多靶向疗法，我们可选项不多。这个领域存在巨大的未被满足的需求。」
同样，卵巢癌至今仍是妇科癌症死亡的主要原因之一，因为其预警信号隐匿，也没有预防性筛查手段。女性确诊时通常已是晚期，此时癌症更难治疗；卵巢癌还容易对化疗产生耐药。
结果是，这两种癌症的生存率落后于许多其他癌症。转移性或四期三阴性乳腺癌的五年生存率仅为 12% 至 15%，而晚期或转移性卵巢癌患者的五年生存率约为 31%。
「这是一个需要我们取得重大发现、并产生巨大而再大影响的领域，」西蒙兹说。
如今，得益于西蒙兹及其导师、同为乳腺癌肿瘤学家的詹妮弗·施佩克特（Jennifer Specht）医师，以及弗莱德·哈奇的妇科肿瘤学家兼临床研究学者卡利扬·班达（Kalyan Banda）医师、伊莎贝尔·罗德里格斯（Isabel Rodriguez）医师与伊丽莎白·施维瑟医师的工作，一项重大发现或许很快就会为与这两种难治癌症抗争的患者带来「巨大而再大的影响」。
首先，关于卵巢癌有一条重要说明：卵巢癌通常并非起自卵巢。
「卵巢癌不是一个实体，实际上是挂在同一总称下的一组癌症，」施维瑟说，她担任弗莱德·哈奇/华盛顿大学/西雅图儿童癌症联盟（Fred Hutch/University of Washington/Seattle Children's Cancer Consortium）副主任，并持有托克尔森家族冠名讲席（Torkelson Family Endowed Chair）。「我们现在知道，我们称为卵巢癌的最常见类型实际上始于输卵管，所以叫它卵巢癌是一种误称。」
施维瑟说，确实有些类型真正起自卵巢，「但最常见的癌症类型来自输卵管。我们或许应该称之为输卵管卵巢癌，以涵盖所有癌症类型。」
癌症起自哪里重要吗？施维瑟说，绝对重要。
「如果你在错误的地方寻找，就不可能早期发现癌症，」她说。「要弄清楚如何预防癌症，就必须真正理解癌症的生物学。而我们的认识正在发生的这些转变，正在催生早期检测与预防的新途径。」
卵巢癌的传统治疗是手术和化疗，顺序未必如此。但一类名为 PARP 抑制剂的药物的研发与获批——2014 年首先有奥拉帕利（olaparib，商品名 Lynparza）获批用于转移性卵巢癌——开辟了一条新的治疗路径。
「PARP 抑制剂的临床开发首先且主要在卵巢癌中完成，」施维瑟说，她曾担任多项 PARP 抑制剂试验的首席研究者。「人们发现 PARP 抑制剂对携带 BRCA1 和 BRCA2 基因突变的癌症具有专一致命性。而卵巢癌中携带这类突变的病例占比最高。这使它成为开发这一疗法的完美癌种。」
问题在于，只有约 20% 的输卵管卵巢癌女性患者在这两个基因之一中遗传了肿瘤特异性突变，施维瑟说。
「过去 10 到 15 年，我们的目标就是确定哪些患者会对 PARP 抑制剂产生最佳响应，」她说。
一个同样重要的目标：寻找可能从这种治疗中获益的其他癌症。
这就轮到 HRD 与三阴性乳腺癌（TNBC）登场了。
我们每一个细胞内都有被称为同源重组修复机制的东西，它是一台像 DNA 拼写检查器一样工作的生物机器。
「每当你的细胞复制自身，就必须复制所有 DNA，」西蒙兹解释道。「为了确保不出错，你的细胞有一套拼写检查。当这台拼写检查机器受损或停摆，DNA 的复制方式就会出错，而这基本上可能引发癌症。」
通常，我们的细胞会检测到 DNA 中的「错字」，并暂停复制与细胞分裂。但当这套机制受损，携带突变的细胞便得不到纠正或阻止。它们只是不断增殖，进而导致更多错误。
「参与这套 DNA 修复机制的基因有很多，但目前而言，唯一有对应疗法的基因是 BRCA1 和 BRCA2，它们是这条通路的一部分，」西蒙兹说。「如果你的这些基因发生突变，你可能符合一种名为 PARP 抑制剂的靶向治疗的条件。」
但 BRCA1 和 BRCA2 突变只是这块拼图中的一块，她说。
还有许多其他基因共同构成所谓的拼写检查系统；该系统正常运作时，称为同源重组修复功能健全（HRP）。当这套拼写检查系统失灵，则称为同源重组修复缺陷（HRD）。HRD 是 BRCA1 和 BRCA2 突变的标志性特征。
衡量 HRD 的一种方法是名为「HRDetect」的检测，由剑桥大学（University of Cambridge）癌症基因组学专家塞雷娜·尼克-扎伊纳尔（Serena Nik-Zainal）医学博士于 10 年前开发。但这一用于预测患者是否会对 PARP 抑制剂产生响应的检测，只能测出癌症对 HRD 呈阳性还是阴性。
施维瑟与班达同尼克-扎伊纳尔合作，将 HRDetect 检测与全基因组测序（WGS）相结合，对一批输卵管卵巢癌组织样本进行了全面刻画。随后他们纳入有关患者对 PARP 抑制治疗响应的临床数据，获得了更多洞见。
「HRDetect 是一种算法，它整合多种不同的突变特征，给出一个概率评分，」班达说。今年 7 月，他与施维瑟等人把这项研究发表于美国癌症研究协会（AACR）旗下《临床癌症研究》期刊（Clinical Cancer Research），研究显示把 HRDetect 与 WGS 相结合「不仅能提高预后预测的精准度，还能提示治疗路径」。
「我们原以为只会分出 HRD 高与低两大类，但发现实际上 25% 的患者处于中间档，」他说。「我们一直把卵巢癌当作两个亚型来治疗，可现在我们看到它几乎是十几种类型，也许更多。其生物学远比我们用以给患者归类的两个抽屉丰富得多。这才是令人兴奋的地方。」
他说，被归为「HRDetect 高」类的患者，其中位总生存期显著更长（6.2 年对 4.1 年），且对 PARP 抑制剂的响应与其他类别患者大不相同。如今，班达正在研发一种新途径，利用人工智能与病理切片来识别具有 HRD 的癌症并预测基因组特征。
「它们对什么有响应？」他说，「这是下一个问题。因为只有到那时，信息才有用。如果我只是定义这些东西却无从据此采取行动，那毫无意义。」
同样令人兴奋的是，研究人员相信这些洞见将有助于把治疗从携带遗传性 BRCA1 与 BRCA2 突变的患者扩展到更广泛人群。
「除了突变——即基因中 DNA 层面的改变——我们还在研究甲基化，这是基因的另一种改变，能带来对 PARP 抑制剂的同样敏感性，」施维瑟说。她补充道，自己与罗德里格斯合作开发了这种新型甲基化检测。
这种名为 HRDefine 的检测「精确得多」，因为它能捕捉由甲基化及其他机制造成的同源修复缺陷。
「它不只看 HRD 的下游特征，而是找出癌症中 HRD 的成因，」施维瑟说。「你可以查看一份当前的活检样本，判断癌症是否具有 HRD，这将切实帮助确定谁该用、谁不该用 PARP 抑制剂。」
西蒙兹与施佩克特已准备好验证 HRDefine 检测在三阴性乳腺癌中的应用。施佩克特担任华盛顿大学医学中心乳腺肿瘤项目的临床研究主任，并领导转化乳腺癌研究联盟（Translational Breast Cancer Research Consortium）的三阴性乳腺癌工作组。施佩克特持有华盛顿大学医学中心的吉尔·D·贝内特乳腺癌冠名讲席教授（Jill D. Bennett Endowed Professorship in Breast Cancer）教席。
「HRDefine 不只看 BRCA1 和 BRCA2，而是用几种不同技术考察这条通路中更广泛的基因群，」西蒙兹说。「我们的希望是证明这种检测能捕捉到我们要找的信号。然后我们期待借此扩大可能有资格接受 PARP 抑制剂治疗的患者数量。」
目前，口服 PARP 抑制剂仅适用于携带 BRCA1 或 BRCA2 遗传性突变的那一小部分三阴性乳腺癌患者。
「这意味着只有大约 5% 的 TNBC 患者符合条件，」西蒙兹说。「但大多数三阴性乳腺癌患者存在 HRD，这意味着我们错过了大量本可从这些治疗中获益的患者。」
研究 HRD 与 PARP 抑制剂已有 15 年的施维瑟说，这一切都是为了「给三阴性乳腺癌患者更多选择」。
对像基思这样的 TNBC 患者来说，更多治疗选择是迫切需要的进展。她并未在弗莱德·哈奇接受治疗，但通过「攀登抗癌」活动（Climb to Fight Breast Cancer）为乳腺癌研究募集了资金。
「这就是我为弗莱德·哈奇的研究筹款的原因，」她说。「任何人能做的任何事都将是助益。我接受治疗时，一切都像碰运气。他们也不知道状况如何。」
班达说，HRDetect 目前仅供研究用途。至于 HRDefine，华盛顿大学现已为其提出专利申请；检测手段无需获得美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration）批准。西蒙兹说，计划是让它在临床落地可用——并且让患者负担得起。
但首先，她与同事们正在启动一项研究，在「数百个样本」中验证他们的发现，部分资金来自西蒙兹近期获得的「征服癌症」ASCO 基金会职业发展奖（Conquer Cancer, the ASCO Foundation Career Development Award）。最终，将开展一项与治疗相关的患者临床试验。
西蒙兹正是为了这样的时刻而同时追求科研与肿瘤临床事业的。她说，这项工作意义重大，原因有几。
「我们能够把由施维瑟医师在华盛顿大学自主研发的一种检测扩展到乳腺癌患者身上。施维瑟医师是公认的卵巢癌遗传学专家，领导了 PARP 抑制剂的开发，」她说。「这确实也是精准医学的一个精彩范例——在正确的时间把正确的药物带给正确的患者。」
他们的工作还凸显了持续探索并利用癌症复杂生物学、并在需要时纠正方向的重要性。
正如班达所言：「如果不能精确定义癌症，我们就无法精确治疗癌症。」
该研究的资助部分来自「征服癌症」ASCO 基金会（Conquer Cancer®, the ASCO Foundation）的基金，包括一项「征服癌症」职业发展奖；其他支持来自阿尔达拉基金会（Aldarra Foundation）、罗杰·威利科斯及其家人（Roger Wilcox and family）、洛普克家族基金会（Lopker Family Foundation）与朱迪丝·莱塞（Judith Lese）。