ESMO 2024肾癌要点摘要

今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于 2024 年 9 月 13 日至 17 日在西班牙巴塞罗那举行。各项报告可在 ESMO 官网阅读。国际肾癌联盟（IKCC）的部分成员机构参加了会议，以跟进肾癌患者照护与治疗的最新动态。本报告先以简短的「带回信息」（Take home messages）一节开篇，随后对精选摘要作更深入的评述。
请注意：以下摘要系为全球专注于肾癌的患者倡导者与患者组织编写。尽管本摘要已通过医学审核，但所载信息均基于在此次会议上分享的公开数据，无意做到详尽，也不作为医疗建议。患者应就自身的照护与治疗咨询其医生。
在 LBA74 号摘要中，LITESPARK-005 研究结果显示，对于既往已接受免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司（everolimus）相比，贝组替坦（belzutifan）推迟了癌症重新开始生长的时间。此外，与依维莫司相比，对贝组替坦治疗产生应答的患者更多。贝组替坦耐受性相对良好，未报告新的副作用。
在 LBA73 号摘要中，TiNivo 研究显示，采用二线免疫治疗并未改善患者结局，在晚期肾癌患者中不应鼓励这种做法。此外，研究结果表明，对于在免疫治疗期间癌症仍进展的患者，单用替沃扎尼（tivozanib）是有效的。
在 1690O 号摘要中，NKT2152 被证明对接受过大量既往治疗的高危晚期肾癌患者有效。其副作用特征符合 HIF-2α 抑制剂的预期。已选定两种剂量方案，正在本研究的第二部分中进行评估。
在 LBA76 号摘要中，新型抗癌药物组合贝莫苏拜单抗（benmelstobart）+ 安罗替尼（anlotinib）（一种免疫治疗联合一种靶向治疗）与舒尼替尼（sunitinib）相比，改善了既往未经治疗的晚期肾癌患者的生存状况和治疗应答。该组合的副作用可控。这些结果支持将贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼用作晚期肾癌的新型一线治疗。
在 LBA77 号摘要中，TACITO 研究的早期结果首次显示，粪菌移植在提高转移性肾癌患者基于免疫治疗之疗法的效果方面可发挥作用。
在 LBA75 号摘要中，SUNNIFORECAST 研究显示，与标准治疗相比，接受伊匹木单抗（ipilimumab）+ 纳武利尤单抗（nivolumab）联合治疗的非透明细胞肾癌患者获得生存获益。这是首个在非透明细胞肾癌患者中将免疫治疗联合方案与标准治疗比较的随机试验。
过去十年间，晚期肾癌患者的治疗不断进步，患者结局和生存已有显著改善。然而不幸的是，对大多数患者而言，尽管接受治疗，其癌症终会随时间推移而恶化。研究人员持续探索新的疗法以及不同的治疗组合，以在一线治疗失效后延长生存期。
在许多国家，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKI）类药物联合免疫治疗，是晚期/转移性肾癌患者标准的首个抗癌治疗。这是因为与单用 VEGFR TKI 相比，联合方案的治疗应答更好、无进展生存期更长、总生存时间也更长。然而，癌症进展后的最佳治疗顺序尚不清楚。
LBA74 号摘要：既往接受过治疗的晚期透明细胞肾癌患者中，贝组替坦对比依维莫司（LITESPARK-005 研究）
针对肾癌肿瘤基因的研究显示，一种名为冯·希佩尔-林道（von Hippel-Lindau，VHL）的基因发生改变。VHL 基因的改变（突变）导致 VHL 功能丧失，使受累细胞中一种名为缺氧诱导因子（即 HIF-2α）的蛋白质水平升高。这会引起细胞发生变化，从而导致肿瘤的形成与生长。一种名为贝组替坦的新药是可阻断 HIF-2α 作用的片剂，因而能阻断癌细胞生长。
少数人会遗传异常的 VHL 基因，该基因随后可见于其全身各处，从而引发 VHL 病。这些患者的肾脏、脑部、脊髓和胰腺会长出肿瘤。贝组替坦已在部分国家获批用于治疗 VHL 病患者。
贝组替坦也被证明可有效治疗晚期肾癌——在这类肾癌中，突变的 VHL 基因仅见于肿瘤本身。在 2024 年 ESMO 大会上，公布了贝组替坦对比依维莫司治疗既往接受过大量治疗的晚期肾癌患者的 3 期 LITESPARK-005 研究更新结果。
LITESPARK-005 研究共纳入 746 例晚期肾癌患者，他们被随机分配接受贝组替坦或依维莫司（一种 mTOR 抑制剂片剂）治疗。患者此前已接受 1 至 3 个疗程的免疫治疗或 VEGFR TKI。患者平均随访 3 年。
经过三年随访，14.5% 的患者仍在接受贝组替坦治疗，而依维莫司组仅为 1.4%。与依维莫司相比，贝组替坦的无进展生存期（治疗停止起效、癌症重新开始生长的时间）和治疗应答均更好。接受贝组替坦治疗患者的总生存时间更长，但差异无统计学意义（分别为 21 个月对 18 个月）。患者接受贝组替坦治疗的时间比依维莫司治疗长 50%。
因副作用而停止治疗的患者人数，依维莫司组接近贝组替坦组的三倍。两种疗法的严重及危及生命的副作用数量相似。
对于既往已接受免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司相比，贝组替坦推迟了癌症重新开始生长的时间。此外，与依维莫司相比，对贝组替坦治疗有应答并持续接受治疗的患者更多，尽管未观察到总生存时间的显著改善。贝组替坦的耐受性相对良好，未报告新的副作用。
对 LITESPARK-005 研究结果的最终分析支持将贝组替坦作为既往接受过免疫治疗与 VEGFR-TKI 治疗后的晚期肾癌患者的治疗选择。
LBA73 号摘要：既往接受过治疗的转移性肾癌患者中，比较替沃扎尼 + 纳武利尤单抗联合方案与单用替沃扎尼（TiNivo 研究）
TiNivo 这项 3 期研究旨在观察在接受一至两线治疗（包括免疫治疗）后癌症进展的转移性肾癌患者中，替沃扎尼 + 纳武利尤单抗联合治疗与单用替沃扎尼相比的临床结局。
该研究共纳入 343 例转移性肾癌患者，随机分配接受替沃扎尼 + 纳武利尤单抗或单用替沃扎尼治疗。所有患者此前均已接受过一至两种抗癌药物治疗，其中包括免疫治疗。平均随访时间为 1 年。
联合组（近 6 个月）的无进展生存期（治疗停止起效、癌症重新开始生长的时间）比单用替沃扎尼组（7 个半月）短 1 个半月。不过，对于入组前最近一次接受的是免疫治疗的患者，两组的平均无进展生存期均略长。而当最近一次治疗为靶向治疗时，无进展生存期较短，且两个治疗组之间没有差异。
接受替沃扎尼 + 纳武利尤单抗联合治疗的患者中约三分之一、单用替沃扎尼的患者中略超三分之一报告了严重副作用。
本研究表明，二线免疫治疗并未改善患者结局，在晚期肾癌患者中不应鼓励这种做法。此外，研究结果提示，对于在既往免疫治疗期间癌症仍进展的患者，替沃扎尼是有效的。
1690O 号摘要：NKT2152——一种新型口服 HIF-2α 抑制剂，用于治疗既往接受过治疗的晚期肾癌患者
国际肾癌联盟医学顾问委员会主席埃里克·乔纳斯博士（Dr Eric Jonasch）公布了一项 1/2 期研究的早期结果，该研究在既往接受过治疗的晚期肾癌患者中评估新型缺氧诱导因子（HIF-2α）抑制剂 NKT2152。
冯·希佩尔-林道基因（VHL）的改变会导致肾癌患者肿瘤中 HIF-2α 水平升高。这会引起癌细胞发生变化，使肿瘤生长。NKT2152 是一种新型 HIF-2α 抑制剂片剂，可阻断 HIF-2α 的作用，从而阻断癌细胞的生长。
在一项正在开展的 1/2 期试验中，乔纳斯博士及其同事考察了 NKT2152 在体内的转运情况，以及其在晚期肾癌患者中的耐受性和有效性。
该研究共纳入 113 例患者。所有患者此前均接受过一种或多种抗癌药物治疗。多数患者为中危或高危疾病。三分之一的患者既往接受过超过 4 种抗癌药物治疗。几乎所有患者都曾接受过 VEGFR TKI 和/或免疫治疗。
患者的平均随访时间刚超过一年，届时十分之四的患者仍在接受治疗。1 例患者达到完全缓解，十分之二的患者达到部分缓解。超过半数患者病情稳定，十分之六的患者癌症得到良好控制。在有肿瘤测量数据的 100 例患者中，十分之二的患者对治疗有应答，无进展生存期（治疗停止起效、癌症重新开始生长的时间）为 7.4 个月。在既往未接受过 mTOR 抑制剂治疗的患者中，超过三分之一的患者对治疗有应答，无进展生存期为一年余。
最常见的副作用为贫血与疲乏。
总之，NKT2152 对接受过大量既往治疗的高危晚期肾癌患者有效。其副作用特征符合 HIF-2α 抑制剂的预期。已选定两种剂量方案，正在本研究的第二部分中进行评估。
LBA76 号摘要：安罗替尼 + 贝莫苏拜单抗新组合对比舒尼替尼作为晚期肾癌的一线治疗
贝莫苏拜单抗是一种抗 PD-L1 免疫治疗药物，经静脉输注给药；安罗替尼是一种口服 VEGFR TKI 片剂。本次报告公布了一项随机、开放标签 3 期试验的早期结果，该试验比较贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼联合方案与舒尼替尼作为晚期肾癌患者一线治疗的疗效。
共 531 例患者被随机分配接受贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼或舒尼替尼。早期结果显示，在平均随访近 20 个月后，贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼将无进展生存期（治疗停止起效、癌症重新开始生长的时间）显著延长 9 个月，并改善了治疗应答（超过十分之七的患者对贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼有应答，而舒尼替尼组仅四分之一）。
贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼与舒尼替尼两组中严重、危及生命或致死性副作用的数量相似。
与舒尼替尼相比，贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼改善了既往未经治疗的晚期肾癌患者的生存和治疗应答。该组合的副作用可控。这些结果支持将贝莫苏拜单抗 + 安罗替尼用作晚期肾癌的新型一线治疗。
LBA77 号摘要：在接受帕博利珠单抗 + 阿昔替尼治疗的转移性肾癌患者中，粪菌移植（FMT）对比安慰剂（TACITO 研究）
VEGFR TKI 联合抗 PD-1 免疫治疗是转移性肾癌患者的标准一线治疗。
菌群由存在于人体某一部位（例如人肠道）的多种细菌、病毒、真菌及其他微生物组成。肠道菌群的组成可能影响免疫治疗在转移性肾癌及其他癌症中的疗效。
粪菌移植（FMT）又称粪便移植，是一种将供者粪便中的健康细菌转移至受者结肠以治疗疾病的操作。FMT 主要用于治疗反复感染，如艰难梭菌（Clostridium difficile）感染，目前也在研究其用于其他疾病。
TACITO 这项 2 期研究探讨了粪菌移植能否提高 VEGFR TKI 联合免疫治疗在转移性肾癌患者中的疗效。
50 例接受阿昔替尼 + 帕博利珠单抗联合治疗的转移性肾癌患者被随机分配接受粪菌移植或安慰剂。粪菌的供者是一名对免疫治疗产生完全且持久应答的转移性肾癌患者。
在研究开始时（即开始阿昔替尼 + 帕博利珠单抗治疗后 8 周内），将供者粪便（或安慰剂）直接输注入转移性肾癌患者的结肠。随后于 90 天和 180 天后口服装有相同冷冻粪便或安慰剂的胶囊。
在接受粪菌移植的一组中，无进展生存期（治疗停止起效、癌症重新开始生长的时间）几乎翻倍，无论是在 1 年还是 2 年 4 个月的随访时点均是如此。粪菌移植组中对治疗有应答的患者人数也接近另一组的两倍。
仅 1 例患者报告了与安慰剂胶囊相关的治疗副作用（严重口腔疼痛），并停止了服用胶囊。
TACITO 研究的早期结果首次显示，粪菌移植在提高基于免疫治疗的疗法对转移性肾癌的疗效方面具有潜在作用。对该研究的一些批评包括：评估的患者数量相对较少，以及未接受菌群移植组的治疗获益低于预期。还需开展更多工作以核实这些数据，但这一方法很有前景。
非透明细胞肾癌是一组罕见且构成混杂的癌症，包含 20 多种不同类型。在所有肾癌诊断中，约 20% 至 25% 为非透明细胞型。非透明细胞肾癌的生存结局通常差于更常见的肾癌类型——透明细胞癌。由于这些癌症罕见，患者人数不足，难以开展大规模随机临床试验。因此，这些罕见癌症的最佳治疗尚不清楚，对有效治疗存在巨大的未满足需求。在 2024 年 ESMO 大会上，公布了一项名为 SUNNIFORECAST 的欧洲随机试验的结果，该试验纳入未经治疗的晚期非透明细胞肾癌患者。
LBA75 号摘要——伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗对比标准治疗用于非透明细胞肾癌（SUNNIFORECAST 研究）
在这项 2 期 SUNNIFORECAST 研究中，309 例非透明细胞肾癌患者被随机分配接受伊匹木单抗联合治疗或标准治疗。标准治疗多为 VEGFR TKI，部分患者接受 VEGFR TKI 加免疫治疗的联合方案、其他治疗或不接受治疗。多数患者（近十分之六）为乳头状，近十分之二为嫌色细胞型，每 100 例中 4 例为易位型、每 100 例中 3 例为集合管肾癌。其余 50 例患者为其他更罕见的亚型。
这些结果提示，与本研究中患者接受的其他治疗相比，接受伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗联合治疗的非透明细胞肾癌患者有生存获益。乳头状与非乳头状肾癌患者显示出相似的生存获益。本研究表明，对非透明细胞肾癌患者而言，伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗优于本研究中给予的其他治疗。
对本研究的主要批评之一是，标准治疗组患者所接受的治疗类型略显过时，联合免疫治疗与靶向治疗的较新方案对这些患者可能与伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗同样好甚至更好。这些极为罕见的癌症还需要更多的信息和数据，而要为一项随机研究获得足够的患者人数，国际研究不可或缺。尽管如此，这仍是在非透明细胞肾癌患者中将免疫治疗联合方案与标准治疗进行比较的首个随机试验。
致谢：编辑：James Larkin 教授（英国）、Anadil Javaid 医生（英国）；医学审校：Eric Jonasch 博士（美国）与 Axel Bex 教授（荷兰/英国）；医学撰写人：Sharon Deveson Kell 博士（英国）