2023年ESMO肾癌要点摘要

今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会于 2023 年 10 月 20 日至 24 日在西班牙马德里举行。各场报告的内容均可在 ESMO 官方网站上查阅。国际肾癌联盟（IKCC）的若干成员出席了本次会议，以便随时掌握肾癌患者治疗领域的最新进展。本报告首先呈现对「主要信息」的概述，随后对选摘的摘要进行更为深入的回顾。
说明：以下摘要旨在惠及全球各地的肾癌患者代表和患者组织。尽管本摘要已经过临床审核，但其中的信息基于本次会议分享的公开数据，并不旨在包罗万象，也不能被当作医疗建议。患者应与自己的医生讨论自身的照护和治疗方案。
在摘要 LBA87 中，LITESPARK-003 研究的结果显示，贝组替凡（belzutifan）与卡博替尼（cabozantinib）联用时，对晚期肾癌患者具有良好的抗癌效果，无论是作为首个抗癌药物（第 1 组），还是用于已经接受过免疫治疗的患者（第 2 组）。
在摘要 LBA88 中，LITESPARK-005 研究的结果显示，对于已经接受过免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司（everolimus）相比，贝组替凡延长了癌症开始重新生长之前的时间。此外，对贝组替凡治疗产生反应的患者人数多于对依维莫司有反应者。其耐受性相对良好，没有报告新的副作用。
在摘要 18810 中，LITESPARK-013 研究的结果显示，在晚期肾癌患者中，120 毫克贝组替凡片剂的抗癌效果与 200 毫克片剂相似。其耐受性相对良好，没有报告新的副作用。该研究表明，每日服用 120 毫克片剂是贝组替凡治疗晚期肾癌的首选剂量。
在摘要 18820 中，RENOTORCH 研究的结果显示，采用一种名为特瑞普利单抗（toripalimab）的新免疫治疗输注液（一种阻断癌细胞上 PD-1 蛋白作用的抗体）联合阿昔替尼（axitinib）片剂治疗，使治疗失效、癌症开始重新生长之前的时间更长。与单用舒尼替尼（sunitinib）片剂相比，更多未经治疗的晚期/转移性肾癌患者对特瑞普利单抗加阿昔替尼的治疗有反应。该研究的结果可支持将特瑞普利单抗联合阿昔替尼用作晚期肾癌的首选治疗方案。关于总生存期的信息尚不可用。
在摘要 1883MO 中，报告了一项关于沃鲁妥单抗（volrustomig）的 1 期研究，这是一种阻断癌细胞上 PD-1 和 CTLA-4 蛋白作用的新免疫疗法。该研究表明，沃鲁妥单抗作为晚期肾癌的首个抗癌治疗是有效的，且适用于所有疾病风险类别（有利、中危和不良）。其副作用与此前免疫治疗已经报告过的副作用相同。
在摘要 1884MO 中，TIDE-A 研究显示，对于以阿维鲁单抗（avelumab）加阿昔替尼联用作为首个抗癌药物且对治疗有反应的患者，中止阿昔替尼治疗是安全的。暂停阿昔替尼治疗可以减少副作用，同时保留了在癌症开始重新生长时重新开始阿昔替尼治疗的可能性。
近年来，针对转移性肾癌患者的治疗手段已经发生了变化，使患者的治疗结局和生存情况得到了大幅改善。然而遗憾的是，对大多数患者而言，尽管接受了治疗，癌症最终仍会随时间推移而恶化。
一些分析了肾癌患者基因的研究显示，名为冯·希佩尔-林登（von Hippel-Lindau，VHL）基因的基因中存在突变。这导致这些患者血液中一种名为 HIF-2α 的蛋白水平升高。该蛋白水平升高会引发癌细胞内部发生变化，从而促使肿瘤生长。贝组替凡是一种新药物（片剂形式），可阻断 HIF-2α 的作用，因而能够阻断癌细胞的生长。
贝组替凡已在一些国家获得批准，用于治疗在肾脏、大脑、脊髓或胰腺中发生肿瘤的 VHL 疾病患者。贝组替凡还被证明对晚期肾癌具有治疗疗效。
在 2023 年 ESMO 大会上，公布了三项贝组替凡治疗晚期肾癌的临床试验结果，现依次介绍如下。
LITESPARK-003 研究的初步结果显示，贝组替凡联合卡博替尼作为晚期肾癌患者的一线治疗以及既往接受过免疫治疗的患者的治疗，前景可期。该研究的更新结果已在 ESMO 大会上公布。
LITESPARK-003 是一项 2 期研究，评估贝组替凡联合卡博替尼（一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂类口服片剂）在肾细胞癌透明细胞变异型患者中的安全性和有效性。患者被纳入两个组：第 1 组为既往未接受过抗癌药物治疗的患者；第 2 组为既往接受过两种或更少免疫治疗的患者。
第 1 组有 50 名患者。在中位随访 2 年后，每 10 名患者中有 6 名对治疗有反应且癌症缩小。有 1 名患者对治疗达到完全缓解，其癌症完全消失。略超过一半的患者对治疗达到部分缓解。超过三分之一的患者癌症保持稳定。近 10 名患者中有 6 名患者的治疗反应持续了 2 年甚至更久。第 1 组患者治疗失效、癌症开始重新生长之前的中位时间（无进展生存期）略超过两年半。在随访期内无法测量中位总生存期，需要更长的随访才能获得该数据。
第 1 组近一半患者（46%）出现了严重或可能致命的副作用，不过该组患者中没有死亡病例。对于第 1 组患者（既往未接受过治疗者），该研究仍在继续进行中，以便获取有关生存情况的更多信息。第 2 组由 52 名患者组成。在中位随访超过 3 年后，三分之一的患者对贝组替凡加卡博替尼治疗产生了反应，并且其癌症出现缩小。2 名患者对治疗达到完全缓解，癌症消失。超过四分之一的患者对治疗达到部分缓解。每 10 名患者中有 6 名的疾病趋于稳定。超过一半的患者治疗反应持续 2 年以上。第 2 组患者治疗失效、癌症开始重新生长之前的中位时间（无进展生存期）略超过一年。总生存期超过 2 年。
第 2 组近三分之二的患者出现了严重或可能致命的副作用。遗憾的是，1 名患者死于联合治疗引发的呼吸衰竭。
LITESPARK-003 研究的结果表明，当与卡博替尼联用时，贝组替凡很有希望成为晚期肾癌患者的有效治疗手段，无论作为首个抗癌药物，还是用于既往已经接受过免疫治疗的患者均是如此。
3 期 LITESPARK-005 研究纳入了 746 名晚期肾癌患者。他们被随机分配，分别接受贝组替凡或依维莫司（一种 mTOR，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂片剂）治疗。所有患者既往均已接受过 1 至 3 个周期的免疫治疗或 VEGFR TKI 治疗。患者随访超过 2 年。
治疗失效、癌症开始重新生长之前的时间（无进展生存期）以及对治疗的反应，在贝组替凡组均优于依维莫司组。接受贝组替凡治疗的患者的总生存时间更长，尽管差异不具统计学显著性（分别为 21 个月对比 18 个月）。13 名患者（3.5%）在接受贝组替凡治疗后达到完全缓解，癌症消失；而依维莫司组未观察到任何完全缓解。贝组替凡组 1.5 年内癌症未进展的患者比例高于依维莫司组（分别为 22.5% 对比 9.0%）。
因依维莫司的副作用而中止治疗的患者人数几乎是因贝组替凡的副作用而中止治疗者的三倍。而两种治疗所报告的严重以及可能致命的副作用数量则大致相近。
对于已经接受过免疫治疗或靶向治疗的晚期肾癌患者，与依维莫司相比，贝组替凡延长了癌症开始重新生长之前的时间。此外，对贝组替凡治疗产生反应的患者人数多于对依维莫司有反应者。其耐受性相对良好，没有报告新的副作用。
2 期 LITESPARK-013 研究考察了使用更高剂量的贝组替凡能否提高这种抗癌药物的疗效，同时确保患者能够耐受该药物。
研究纳入了 154 名晚期/转移性肾癌患者。患者既往曾接受过一种、两种或三种抗癌药物的治疗，其中包括免疫治疗。患者被随机分为两个治疗组：每日服用 120 毫克贝组替凡片剂组，或每日服用 200 毫克贝组替凡片剂组。患者随访 20 个月。
120 毫克贝组替凡片剂与 200 毫克片剂的治疗反应和无进展生存期相似。每种片剂的副作用相近。未报告新的副作用。在晚期肾癌患者中，120 毫克贝组替凡片剂的抗癌效果与 200 毫克片剂相似。贝组替凡的耐受性相对良好，未报告新的副作用。该研究表明，每日服用 120 毫克片剂是贝组替凡治疗晚期肾癌的首选剂量。
晚期/转移性肾癌通常采用药物联合治疗；即两次免疫治疗输注（纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹木单抗（ipilimumab）），或免疫治疗（阿维鲁单抗、帕博利珠单抗（pembrolizumab）或纳武利尤单抗）加一种 VEGFR TKI（血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）片剂（阿昔替尼、仑伐替尼（lenvatinib）或卡博替尼）。3 期 RENOTORCH 研究考察一种新的免疫治疗输注液（一种名为特瑞普利单抗的抗 PD-1（程序性死亡蛋白 1）抗体）联合阿昔替尼片剂口服，并将该联合方案与单用舒尼替尼片剂治疗晚期/转移性肾癌作比较。
研究纳入了 421 名未经治疗的晚期/转移性肾透明细胞癌患者，其疾病风险为中危或低危。患者被随机分为两组：一组每 3 周接受一次特瑞普利单抗输注并加用阿昔替尼片剂口服，另一组则单用舒尼替尼片剂口服。患者平均随访约一年。与舒尼替尼相比，特瑞普利单抗加阿昔替尼联合方案与舒尼替尼相比延长了无进展生存期（即治疗失效、癌症开始重新生长之前的时间；分别为 18 个月对比 9.8 个月）。超过一半的患者对联合治疗有反应且癌症缩小，而舒尼替尼组不足三分之一。联合治疗组的中位总生存期尚未达到，舒尼替尼组略超过 2 年。
在两种治疗中，均有约三分之二的患者报告了严重或可能致命的副作用，并且两种治疗组的死亡人数相近。因联合治疗的副作用而中止治疗的患者更多（14.4% 对 8.1%）。
特瑞普利单抗加阿昔替尼联合方案与舒尼替尼相比，使未经治疗的晚期/转移性肾癌患者获得了更长的无进展生存期和更好的治疗反应。该研究的结果支持将特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为晚期肾癌的首选治疗。然而，目前尚无可用的总生存期数据。
已有证据表明，阻断程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）的作用可改善晚期肾癌患者的生存。然而，部分患者对 CTLA-4 抑制剂（例如伊匹木单抗）的耐受性不佳。沃鲁妥单抗是一种同时阻断 PD-1 和 CTLA-4 的免疫疗法。这项 1 期研究是沃鲁妥单抗首次在人体中开展的临床试验。
65 名晚期肾癌患者接受了 750 毫克或 500 毫克的沃鲁妥单抗输注治疗，每 3 周一次，直至其癌症恶化或无法耐受副作用为止。
在两种剂量水平的沃鲁妥单抗治疗下，近一半的患者对治疗有反应且癌症缩小。在高剂量下有更多患者达到完全缓解、癌症消失（3 名患者）。高剂量沃鲁妥单抗的中位治疗反应持续时间略超过一年，而低剂量为 8.4 个月。治疗失效、癌症开始重新生长之前的时间（无进展生存期）在高剂量组略长（近一年对比 10 个月）。
接受高剂量沃鲁妥单抗的近一半患者报告了与免疫系统相关的严重或可能致命的副作用，而低剂量组为四分之一。然而，近一半的事件无需使用类固醇治疗，且几乎所有未影响激素的免疫相关副作用均得到成功处理。两种剂量下患者血液中的 T 细胞数量均有增加，且 750 毫克沃鲁妥单抗剂量的 T 细胞活化程度高于 500 毫克剂量。
沃鲁妥单抗是一种阻断癌细胞上 PD-1 和 CTLA-4 蛋白作用的新免疫疗法。该研究表明，沃鲁妥单抗作为晚期肾癌的首个抗癌治疗在所有疾病风险类别（有利、中危和不良）中均有效。副作用与此前免疫治疗已报告的副作用相同。沃鲁妥单抗正与仑伐替尼联用，被考虑作为晚期肾癌的首选治疗方案。
在许多国家，鉴于与单用 VEGFR TKI 相比，其治疗反应率更高、无进展生存期更长、总生存期也更长，抗肿瘤的 VEGFR TKI 药物与免疫疗法的联合方案已经成为晚期/转移性肾癌患者的一线治疗标准。人们已经知道，这些抗癌药物联合方案所产生的多数副作用都归因于其中的 VEGFR TKI 成分。
然而，一个问题依然悬而未决：究竟哪种治疗联合方案对每位晚期/转移性肾癌患者最为适宜？
在这项 2 期研究中，转移性肾癌患者接受了每 2 周一次阿维鲁单抗输注联合每日口服阿昔替尼片剂的联合方案治疗，共治疗 36 周。在第 36 周，对治疗有反应且癌症缩小的患者停用阿昔替尼，继续接受阿维鲁单抗治疗，直至癌症开始重新生长（疾病进展）或无法耐受副作用。若癌症恶化，则重新开始阿昔替尼治疗 24 周。若再次出现治疗反应，则再度停用阿昔替尼并继续阿维鲁单抗治疗。第 36 周病情保持稳定的患者继续接受联合治疗，直至癌症开始重新生长或无法耐受副作用。
对 75 名患者的该治疗方案有效性进行了评估。近 10 名患者中有 4 名在第 36 周停止了阿昔替尼的治疗。四分之三的患者对治疗有反应并且癌症缩小，近五分之一的患者病情保持稳定。从治疗失效、癌症开始重新生长之前的时间接近两年，且 10 名患者中有 7 名患者的癌症在至少 18 个月内没有生长。首次停用阿昔替尼的中位持续时间为 16 周。在 29 名停止阿昔替尼治疗的患者中，9 名仍在持续缓解中。其余 20 名患者的癌症出现恶化，其中 19 名重新开始了阿昔替尼治疗。
超过 10 名患者中有 9 名在治疗过程中出现了至少一种副作用，而 10 名患者中有 4 名出现了严重或可能致命的副作用。没有与治疗相关的死亡病例。三分之一的全体患者报告了阿昔替尼引起的副作用，全体患者中十分之一报告了阿昔替尼引起的严重或可能致命的副作用。
TIDE-A 研究表明，对于以阿维鲁单抗加阿昔替尼联用作为首个抗癌药物且有治疗反应的患者，中止阿昔替尼治疗是安全的。暂停阿昔替尼治疗可减少副作用，同时保留了在重新开始该药物治疗时继续从阿昔替尼治疗中获益的可能性。
编辑：Ravindran Kanesvaran 医生（新加坡）。医学审校：Eric Jonasch 医生（美国）、Axel Bex 教授（荷兰/英国）。医学撰稿人：Sharon Deveson Kell 医生（英国）。