多发性骨髓瘤中 GCK 抑制作为治疗策略的分子机制研究

在超过半数的多发性骨髓瘤患者中存在 RAS 基因突变，这构成一个目前尚不可成药的靶点。伦茨施实验室（Lentzsch Lab）此前的研究发现，与 RAS 突变相伴的是生发中心激酶（GCK）的表达上调，从而提供了新的治疗思路（Li 等，《血液》（Blood），2021 年）。通过基因敲除或药物干预抑制 GCK，在 RAS 突变型骨髓瘤中无论体外还是体内均能减少骨髓瘤细胞增殖。GCK 参与多条通路，其中包括转录因子 IKZF1/3 的蛋白酶体降解，这一途径不同于免疫调节药物（IMiD）发挥作用所依赖的 E3 连接酶小脑蛋白（CRBN）通路。在我们这一获得国际骨髓瘤学会资助的项目中，我们旨在阐明负责这一降解的通路，并鉴定相关的 E3 连接酶复合体。此外，我们正在评估 IKZF1 降解对 GCK 抑制所致细胞毒作用的影响。